自1887年德國(guó)學(xué)者Winkler合成第一個(gè)有機(jī)鍺（四乙基鍺）以來(lái)，它在醫(yī)藥領(lǐng)域的用途一直被未認(rèn)識(shí)。直到本世紀(jì)60年代，日本學(xué)者淺井一彥首先發(fā)現(xiàn)具有保健抗癌作用的許多中藥（如人參、猢猻眼、枸杞等）都富含一種共同的成分----羧乙基鍺倍半氧化物，并在動(dòng)物移植性瘤株證實(shí)此化合物有較強(qiáng)抑瘤效應(yīng)迄今大量研究表明，有機(jī)鍺是一類具有抗癌、抗病毒、抗炎、抗瘧疾等廣泛藥理作用的化合物，尤其在抗癌方面，因其抗癌普廣、毒性極低，為其他抗癌藥所望塵莫及。本文對(duì)有機(jī)鍺抗癌作用的研究作一綜述。
一•有機(jī)鍺抗癌實(shí)驗(yàn)和臨床研究
1•羧乙基鍺倍半氧化物（Carboxyethyl Germanium Sesquioxide, Ge-132）Ge-132是一種具有獨(dú)特化學(xué)結(jié)構(gòu)和理化特性的有機(jī)鍺化合物,1967年由日本淺井一彥最早合成。Ge-132對(duì)艾氏腹水瘤的抑制率為25.91%;可使80%AH66肝癌腹水型小鼠存活62天以上；可治療S180腹水型小鼠30天生存率達(dá)50~70%[3];能延長(zhǎng)大鼠同系膀胱癌BC17的壽命，抑制甲基膽蒽烯誘發(fā)的小鼠腫瘤的產(chǎn)生。Ce-132抑瘤活性與藥途徑和療程有關(guān)�？诜蚋骨唤o藥時(shí)，對(duì)艾氏腹水瘤抑制顯著，而靜脈給藥時(shí)則對(duì)MethA 纖維瘤抑制作用顯著，采用最適量100mg/kg/d，連續(xù)7天給藥，對(duì)Lewis肺癌抑制率可達(dá)49%，并且能增強(qiáng)5-FU對(duì)Lewis肺癌的抑瘤和抗轉(zhuǎn)移作用，恢復(fù)遲發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)和體重。另外，Ge-132具有對(duì)乏氧細(xì)胞輻射增敏的特點(diǎn)，以0.02MdeG-132 進(jìn)行輻射敏化實(shí)驗(yàn)，可選擇性使乏氧腫瘤細(xì)胞敏感性提高43%。
對(duì)不同類型人類腫瘤進(jìn)行了Ge-132一期和二期臨床實(shí)驗(yàn)，對(duì)胃癌、肺癌、胰腺癌、子宮癌、乳腺癌、前列腺癌以及多發(fā)性骨髓癌等均有較好療效，未見(jiàn)副作用。曾報(bào)道1例71歲女性肺癌患者，經(jīng)3個(gè)月（每日用量30mg）治療后，病兆完全消失；另一例69歲男性皮膚癌肝轉(zhuǎn)移患者曾經(jīng)2個(gè)月治療(每日用量90mg)后，轉(zhuǎn)移兆也完全消失。
2•螺鍺（Spirogermainm,SG）
SG為含鍺的氮雜螺烷化合物，最早由C•M•McCloskey與70年代末期研制而成。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，SG能治療腹腔移植性瓦克事癌肉瘤，32mg%/kg/d連續(xù)9天給藥，50%生命延長(zhǎng)，45天存活率達(dá)50%；對(duì)大鼠乳腺癌和前列腺癌具有中度抑制作用；但對(duì)L1210和P388白血病、B16黑色素瘤以及Lewis肺癌無(wú)抑制瘤作用。
SG對(duì)Hela細(xì)胞、K502細(xì)胞等瘤株均有體外直接殺傷作用，與5-FU或順鉑合用有協(xié)同作用。
近年來(lái)，日本、美國(guó)、瑞典等國(guó)家進(jìn)行了廣泛一期和二期臨床實(shí)驗(yàn)，證實(shí)SG對(duì)惡性淋巴瘤、卵巢癌、大腸癌、子宮頸癌、前列腺癌及黑色素瘤療效較佳，且完全沒(méi)有骨髓毒性。
3•其他類型有機(jī)鍺
目前已篩選出許多抗癌作用強(qiáng)、毒性極低的有機(jī)鍺，如呋喃鍺衍生物及卟啉鍺化合物。前者具有很高抗癌活性，對(duì)黑色素瘤、Lewis肺癌等有較佳療效，被為是很有前途的抗癌藥；后者化合物中的鍺具有光敏作用的卟啉上的氮以配位相連，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，6只帶瓦克癌肉瘤256只的大鼠給藥照射后，完全治愈。對(duì)IMC腫瘤治愈率達(dá)16%,對(duì)B16黑色素瘤的治愈率為67%.
二•有機(jī)鍺抗癌機(jī)理研究
目前，有機(jī)鍺抗癌機(jī)理仍不十分清楚，現(xiàn)有的研究結(jié)果提示主要與下列因素有關(guān)。
1. 降低癌細(xì)胞的生物電位
淺井一彥人為，癌細(xì)胞的生物電位比正常細(xì)胞高，易于裂殖變化。有機(jī)鍺化合物中鍺其外層電子為4S2、4p2，可產(chǎn)生電荷轉(zhuǎn)移和游離基，自由電子可從高位癌細(xì)胞奪取氫從而降低癌細(xì)胞電位，阻抑癌細(xì)胞繁殖。
2•增強(qiáng)宿主免疫功能
Ge-132本身無(wú)直接細(xì)胞毒作用，抗癌機(jī)制可能主要是通過(guò)宿主介導(dǎo)的免疫機(jī)理。也已證明，Ge-132是一種新的干擾素誘敵劑，能在體內(nèi)誘導(dǎo)人或小鼠產(chǎn)生Y-干擾素。小鼠口服Ge-132（10~1000mg/kg）24小時(shí)后，血清中誘導(dǎo)的干擾素滴高度到達(dá)高峰，與脾NK細(xì)胞活性增高相并行，此時(shí)提取的血清其抗癌活性最高。若用酸、一、胰蛋白酶或抗Y-干擾素抗體等方法使Y-于擾素失活，則血清抗癌活性喪失。此外，Ge-132也能提高巨噬細(xì)胞活性。
3•抑制蛋白質(zhì)、DNA和RNA合成
SG對(duì)體內(nèi)外多種瘤細(xì)胞株均有直接細(xì)胞毒作用。Rice等試驗(yàn)表明，細(xì)胞毒作用是用于SG對(duì)蛋白質(zhì)抑制的結(jié)果，最初并不抑制DNA和RNA的合成。而Schein等發(fā)現(xiàn)，低濃度SG(0.005mM)就顯著抑制DNA、RNA和蛋白質(zhì)合成。Hill的工作進(jìn)一步證實(shí)，SG主要抑制蛋白質(zhì)合成，只有當(dāng)培養(yǎng)物中藥物濃度使瘤細(xì)胞呈現(xiàn)顯著死亡時(shí)，才有DNA和RNA的抑制。SG對(duì)瘤細(xì)胞抑制無(wú)周期特異性。
三•有機(jī)鍺的毒副作用
Ge-132毒性極低，大鼠口服量大與10g/kg才產(chǎn)生急性毒性。慢性毒性試驗(yàn)中，大鼠和狗每日口服30~3000mg/kg，長(zhǎng)達(dá)6個(gè)月，未出現(xiàn)異常癥狀，各種功能實(shí)驗(yàn)、血象、臟器重量都與正常無(wú)異，且均有存貨，豚鼠皮膚刺激試驗(yàn)時(shí)，用1%濃度藥物連續(xù)涂抹皮膚2周，未出現(xiàn)皮膚角化、紅腫或皮炎等反應(yīng)。臨床觀察中未見(jiàn)明顯副作用。
SG的毒性試驗(yàn)表明，小鼠LD10為105~147mg/m2，最高安全劑量為靜注12.5mg/m2,致死量為800mg/m2；狗在劑量為100mg/m2時(shí)，仍不產(chǎn)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性，較大劑量時(shí)可出現(xiàn)顫抖、眼球震顫以及肝功能異常等，但無(wú)骨髓毒性表現(xiàn)。一期臨床試驗(yàn)中，快速靜注SG超過(guò)32mg/m2，可導(dǎo)致可逆性輕微中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性，但同樣較大劑量SG與15~30分鐘內(nèi)緩慢輸入，神經(jīng)毒性可克服，每周重復(fù)劑量802~120mg/m2也未出現(xiàn)毒性。SG的神經(jīng)毒性可能與神經(jīng)性毒細(xì)胞作用有關(guān)。在相對(duì)大劑量和連續(xù)用藥時(shí)，均未見(jiàn)骨髓、血液、腎、肝毒性。二期臨床試驗(yàn)中，個(gè)別患者用藥后肺功能受到影響。
四•結(jié)語(yǔ)
有機(jī)鍺是一種結(jié)構(gòu)特殊的新型抗癌藥。具有抗癌普廣、毒性極低、沒(méi)有骨髓毒性特點(diǎn)，優(yōu)于絕大多數(shù)抗癌藥。有機(jī)鍺在防癌癥、作為化療輔佐藥等方面具有廣闊前途。目前，國(guó)內(nèi)外對(duì)有有機(jī)鍺抗癌作用的研究方興未艾，今后渴望在以下幾方面取得較大進(jìn)展：(1)定向合成新的具有更高抗癌活性的有機(jī)鍺，并用于臨床；（2）有機(jī)鍺抗癌確切機(jī)理的探索；（3）含鍺防癌保健食品、飲料的開(kāi)發(fā)。
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日期:2019/05/17 點(diǎn)擊:1035 文章來(lái)源:安徽硒無(wú)憂現(xiàn)代農(nóng)業(yè)科技有限公司
導(dǎo)讀: 自1887年德國(guó)學(xué)者Winkler合成第一個(gè)有機(jī)鍺（四乙基鍺）以來(lái)，它在醫(yī)藥領(lǐng)域的用途一直被未認(rèn)識(shí)。
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